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| 中國海洋大學(xué)在鐵死亡小分子抑制劑研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展 |
| http://m.hxsscy.com 2025年3月12日 來源：華禹教育網(wǎng) |
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近日，中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院、海洋藥物教育部重點實驗室和青島海洋科技中心海洋藥物與生物制品功能實驗室王勇教授和邱雪教授合作，在鐵死亡小分子抑制劑與探針的設(shè)計開發(fā)領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，相關(guān)成果以“A Druglike Ferrostatin-1 Analogue as a Ferroptosis Inhibitor and Photoluminescent Indicator（一種新型鐵死亡抑制劑和特異性檢測探針—Ferfluor-1）”為題發(fā)表在化學(xué)領(lǐng)域國際頂級期刊Angewandte Chemie International Edition。
鐵死亡（ferroptosis）是一種由脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的細(xì)胞死亡形式，與中風(fēng)、帕金森病（PD）等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前最常用的鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1（Fer-1）存在藥代動力學(xué)性質(zhì)差，難以穿透血腦屏障（BBB）等問題，嚴(yán)重制約了鐵死亡相關(guān)機(jī)制研究和靶向神經(jīng)系統(tǒng)的藥物開發(fā)。在鐵死亡化學(xué)生物學(xué)機(jī)制研究中，實時監(jiān)測鐵死亡進(jìn)程的特異性熒光檢測探針的設(shè)計仍存在巨大挑戰(zhàn)。
Ferfluor-1作用示意圖
本研究設(shè)計兼具強(qiáng)效鐵死亡抑制活性和鐵死亡進(jìn)程實時監(jiān)測功能的新型探針Ferfluor-1，為鐵死亡相關(guān)疾病的診療提供有效策略。Ferfluor-1基于經(jīng)典鐵死亡抑制劑Fer-1改造，通過生物電子等排體置換策略，創(chuàng)新性地引入1,3,4‑噻二唑基團(tuán)，顯著提升了藥物代謝穩(wěn)定性（半衰期延長8-40倍）和BBB通透性，有效用于腦部疾病的體內(nèi)研究。在小鼠腦缺血再灌注損傷實驗中，F(xiàn)erfluor-1能夠顯著減少腦梗死體積（較模型組降低60%），恢復(fù)腦血流；在MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型中，F(xiàn)erfluor-1可顯著恢復(fù)多巴胺水平，提升小鼠運動能力。在小鼠長期毒性測試中，50mg/kg高劑量下該化合物仍具有良好的安全性，證實了該化合物可開發(fā)為高效低毒的鐵死亡抑制候選藥物。Ferfluor-1能夠通過溶劑介導(dǎo)的激發(fā)態(tài)分子內(nèi)質(zhì)子轉(zhuǎn)移（ESIPT）發(fā)出綠色熒光，且其熒光信號在氧化應(yīng)激作用下可從525nm（綠色）藍(lán)移至436nm（藍(lán)色）。Ferfluor-1對多種磷脂過氧化物有良好的選擇性和響應(yīng)性，可精準(zhǔn)捕捉脂質(zhì)過氧化過程。Ferfluor-1的細(xì)胞成像進(jìn)一步揭示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是鐵死亡啟動的“風(fēng)暴中心”。在斑馬魚活體成像實驗中，該探針能夠?qū)崿F(xiàn)動物活體內(nèi)鐵死亡的可視化追蹤。這些獨特性質(zhì)使得Ferfluor-1可作為特異性鐵死亡檢測探針用于鐵死亡的動態(tài)量化和精準(zhǔn)示蹤。
該論文的第一完成單位是中國海洋大學(xué)，王勇教授和邱雪教授為共同通訊作者，中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院博士生閆江坤和包羅為共同第一作者，相關(guān)工作得到青島海洋科技中心科技創(chuàng)新項目、國家自然科學(xué)基金原創(chuàng)探索計劃項目、面上項目、泰山學(xué)者青年計劃和山東省海外優(yōu)青等項目的資助。
研究團(tuán)隊合影（右三為王勇教授，左三為邱雪教授）
文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202502195（點擊查看）
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